新药设计的一般方法

新药设计内容主要包括两个方面，一是新的先导化合物（ lead Cor 叩 ound ）或模型化合物（ pattem comP ? d ）的寻求和发掘，通过对多种模型化合物的结构剖析，确定显效化学结构或药效基团模型（ ph ? ac 叩 hore model ) ，也叫做基本结构，进而获得全新结构的化合物，常称类型演化（ lead generation ）。另一方面是系列设计，同系物或类似物中最佳化合物的设计和获得，通常称为先导化合物的结构优化（ lead ophhazation ）或系列设计（ series desi 罗）。类型演化为系列设计开辟新的设计条件和领域，系列设计则为类型演化的继续和发展提供方向，两者相辅相成，各有其重要性。

1 ．药物的类型衍化类型衍化的首要任务是寻求新的模型先导化合物。所谓模型先导化合物，是指具有某种生理活性的化合物，可用来作为进行结构修饰和结构改造的人门模型，从而获得预期药理作用的药物。

 2 ．最佳化合物设计最佳化合物设计是基于药物的定量构效关系研究。其基本设计内容包括：

 ① 合成对象选择。以模型先导化合物为对象，确定基本结构与取代基及其立体构型与构象，拟定应合成的化学结构与化合物； ② 由合成设计考察合成的可能性；

 ③ 拟定生物活性测试的有关指标；

 ④ 化学结构因素的选择，拟定所合成化合物的物理化学结构参数、量子化学结构参数等有关化学结构因素，再由统计学方法确定与生物活性显著相关的、可选择进人 QSAR 计算的有关参数；

⑤ 采用逐步回归和逐步判别等统计学方法或现成的 QSAR 统计学软件，对生物活性与相关性显著的化学结构参数间进行数学处理，以求出 QSAR 方程式； ⑥ 活性预测及新合成对象的确定：由 QsAR 方程式可以预测新合成对象的生物活性，从中选择活性较强的化合物进行第二轮合成，并按上述过程循环，一般循环 2 一 3 次即能获得最佳活性的化合物。计算机辅助药物设计已成为现代药物设计的一个重要手段。目前出现的大分子模拟、受体模型药物设计系统、比较分子场分析法、生物药效模型或药效基团模型分析及定性预测专家系统、神经网络系统等计算机应用软件已成为现代新药研究与开发的重要手段。’它虽然不能直接产生药物，但可以产生好的设计指导思想，它不仅能够大大减少新药寻找中的盲目性，也能为人们提供理论思维的形象化。计算机辅助药物设计系统的进一步完善和发展，将是 21 世纪新药研究的重要方面。